光子および陽子線治療におけるナノ粒子の線量増強に不可欠な触媒活性

Nature Communications volume 13、記事番号: 3248 (2022) この記事を引用

3769 アクセス

9 引用

5 オルトメトリック

メトリクスの詳細

ナノ粒子ベースの放射線増強は、放射線療法の治療率を高めるための有望な戦略です。（前）臨床結果は有望である一方で、ナノ粒子の放射線増強、特にナノ材料の選択と照射条件の影響についての健全なメカニズムの理解はまだ達成されていません。ここでは、光子（150 kVp および 6 MV）と 100 MeV の陽子を利用した放射線治療のための、選択された金属酸化物ナノ材料（SiO2、TiO2、WO3、HfO2 を含む）、TiN および Au ナノ粒子の放射線増強メカニズムを研究します。 Au ナノ粒子は、光電効果が支配的な kV 照射設定では優れた放射線増強特性を示しますが、これらの特性は、臨床的により適切な MV 光子および陽子照射のベースラインレベルまで減衰します。対照的に、HfO2 ナノ粒子は、MV 光子および陽子線治療において放射線増強特性の一部を保持します。興味深いことに、有効原子番号が比較的低い TiO2 ナノ粒子は、3 つの照射設定すべてで顕著な放射線増強効果を示します。これは、ヒドロキシルラジカルの形成および陽子との核相互作用を引き起こす TiO2 の強い放射触媒活性に起因すると考えられます。総合すると、私たちのデータは、さまざまな治療法に対応するナノ粒子放射線増強剤の一般的な設計基準の抽出を可能にし、高精度放射線治療のための性能が最適化されたナノ治療薬への道を開きます。

放射線療法はがん治療の不可欠な部分であり、全がん患者の少なくとも 50% に適用されています 1,2。この治療法は組織特異性が低く、線量照射が大幅に進歩したにもかかわらず、通常、標的体積付近の健康な組織は望ましくない放射線量を受け、重大な副作用を引き起こす可能性があります3。一般に、健康な組織に対する晩期毒性の抑制により、放射線療法中に腫瘍に照射できる最大線量が決まります。前述の制限を克服し、治療率を高めるために、ナノ粒子は放射線増強剤として作用することにより、標的放射線療法への有望な手段を提供します4。腫瘍組織に堆積したナノ粒子は、周囲の健康な組織の放射線吸収断面積と比較して放射線吸収断面積を選択的に増加させます5。電離放射線が生物学的構造に及ぼす影響は、物理的、化学的、生物学的現象によって支配されます6,7。これらの段階中および照射中の細胞環境内でのナノ粒子、特にその材料組成の正確な寄与はまだ理解されていません。現在のメカニズムの理解は、基礎的および比較研究の欠如によって特に妨げられており4,8、合理的なナノ粒子放射性増強剤の設計が不可能になっている。

物理的線量の増強のみを考慮すると、高 Z ナノ粒子は自然な選択です。なぜなら、それらの光電吸収断面積は、ほぼ Z4 でスケールされ、軟組織や水のそれよりも大幅に大きいからです9。ただし、光電組織のコントラストは、入射光子のエネルギーにも強く依存します (~E-3)。したがって、kV X 線とは対照的に、高エネルギー (MV X 線) では限られた線量増強のみが期待されます 9,10。実際、500 keV を超えるエネルギーでは、物理的相互作用は Z11 に線形比例する断面積を持つコンプトン散乱イベントによって支配されます。したがって、MV 光子による in vitro および in vivo で見られるナノ粒子の線量増加において、化学的および生物学的効果が極めて重要な役割を果たしていることが示唆されています 7、9、12。 kV 光子と MV 光子の両方に対する安全性と有効性の観点から、ナノ粒子ベースの放射線療法の強化を裏付ける実験的および臨床的証拠が増えています8、13、14、15、16。最も注目すべきは、Nanobiotix によって NBTXR3/Hensify® として販売されている HfO2 ナノ粒子が、最近欧州市場で承認を取得したことです 16。これらの HfO2 ナノ粒子は、光子放射線療法による腫瘍内注射による局所進行性軟部肉腫の治療に関して 2019 年 4 月に欧州 CE マークの承認を取得しており、他のがんの治療について研究されています 17。

100 cells analyzed per nanoparticle type, no evidence for nanoparticle uptake into the nucleus was found, even though uptake overall, and nanoparticle accumulation in the nucleus, might be particle and cell type dependent32,33. Nanoparticle uptake was comparable for all types of oxides except for WO3 nanoparticles, for which only very few nanoparticle agglomerates were found intracellularly (Fig. 2d)./p>1 indicated additional dose deposition by nanoparticles compared to water, while a DEF value equal to 1 meant that no additional dose deposition was observed. For lower energy X-rays (150 kVp source), the highest dose deposition and a clear impact of atomic number were observed. This is in line with the different mass energy absorption cross-sections caused by the photoelectric effect for high-Z metals. The dose-enhancement factors within a nanoparticle-filled vesicle reached values of DEF = 30–40 for Au nanoparticles and DEF = 10–20 for HfO2 and WO3 nanoparticles at the highest reached nanoparticle content of 32.4 vol% (volume percent) in the vesicle (Fig. 3a). This packing fraction is also reasonable for biological scenarios. For instance, nanoparticle volume fractions of 35 ± 16% per vesicle have been reported in cells for 30-nm-sized Au nanoparticles36, and exposure conditions similar to the ones used in our study. Low-Z nanoparticles, such as TiO2, TiN, and SiO2 showed no nanoscopic dose increase at all. The dose enhancement decay from the filled vesicle surface followed a 1/r–type decay, and the DEF converged to DEF = 1 within one micrometer of the cytoplasm (Fig. 3b). For MV X-rays, dose enhancement within and around nanoparticle-filled vesicles was only found for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 4). This enhancement was found to be even more localized, converging to DEF = 1 within 100 nm from the vesicle surface. Nanoscopic physical enhancement of proton irradiation was negligible for all nanoparticles (Supplementary Fig. 4b)./p> 1) under all types of ionizing irradiation (Fig. 4). ROS formation under X-ray irradiation was generally higher than that under proton irradiation (Fig. 4c–e). Fitting of a linear regression for ROS enhancement versus nanoparticle surface area concentration revealed ROS enhancement efficiencies that decreased in the orders: WO3 > TiO2 > HfO2 under kV X-ray irradiation and TiO2, WO3 > HfO2 under MV X-ray and proton irradiation (Fig. 4f)./p>0.5 M DMSO, respectively. In other words, addition of DMSO suppressed the total nanoparticle radiation-enhancement effects by up to 73% for TiO2, 52% for HfO2 and 34% for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 11). These percentages reflect the cell damage enhancement mediated by •OH radicals. Short treatment with up to 1 M DMSO alone did not show negative effects on cell growth (Supplementary Fig. 10a). For nanoparticle-free samples, cell survival fractions of 70–80% were found after 6 Gy X-ray treatment, which were increased to 90% in presence of DMSO at concentrations of 0.1 M or higher (Fig. 6). These findings are in agreement with previous reports which amounted the percentage of indirect action to 63–89%60,61,62,64. The remaining, not DMSO suppressed nanoparticle dose enhancement must stem from other physical, chemical, or biological damage mechanisms./p>73%) of the nanoparticle enhancement was due to production of ROS, especially •OH, during irradiation with ionizing radiation. Youkhana et al. (2017) also attributed the in vitro dose enhancement of TiO2 to increased ROS generation based on aqueous DCFDA results68. Here, we were able to show conclusively that this oxidative stress increased during irradiation most likely due to the catalytic surface effects of TiO2, since no physical dose enhancement was found in our nanoscopic and microscopic models./p> 99%) with a flow rate of 5 L/min into fine droplets. The pressure drop at the capillary was kept constant at 1.6 bar. A premixed ring-shaped CH4/O2 flame (1.5 L min−1/3.2 L min−1) ignited and stabilized the spray flame. Particles formed in the gas phase were collected on a glass fiber filter (Type GF6, Hahnemühle FineArt GmbH) with the aid of a vacuum pump (Busch Mink MM 1202 AV). The collected nanoparticle powder from the filter was subsequently sieved (mesh size = 250 μm) to remove any filter residues. Titanium nitride (TiN) nanoparticles were made from FSP TiO2 nanoparticles following a previously established nitridation method87. Titania particles were nitrided on quartz wool in a U-shaped quartz reactor under pure ammonia flow (75 mL/min) and 700 °C heat treatment. The first heating rate up to 600 °C was 20 °C/min, followed by a second heating rate of 3 °C/min until the target temperature of 700 °C was reached and held for 30 h. After heat treatment the powder was cooled down to room temperature with a rate of 40 °C/min and soft oxidized (using 5% oxygen in argon) at room temperature./p>

3.0.CO;2-H" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-4125%28200106%2924%3A6%3C583%3A%3AAID-CEAT583%3E3.0.CO%3B2-H" aria-label="Article reference 85" data-doi="10.1002/1521-4125(200106)24:63.0.CO;2-H"Article CAS Google Scholar /p>